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穿孔素
穿孔素（英文：Perforin）是人體內(nèi)一類由PRF1基因編碼的“蛋白質(zhì)”。
基本信息
| 中文名 | 穿孔素 |
| 別名 | 溶素，細(xì)胞溶素 |
| 外文名 | perforin |
| 分子量 | 67kD |
| 特點(diǎn) | 穿孔素儲存于CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞的 |
| 全名 | 細(xì)胞溶素 |
收起
簡介
穿孔素(perforin,屬于成孔蛋白pore-forming protein, PFP)是一種分子量為67kD,存在于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和NK細(xì)胞胞質(zhì)的細(xì)胞毒顆粒中的糖蛋白，又稱C9相關(guān)蛋白或溶細(xì)胞素（cytolysin），成熟的穿孔素分子由534個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為56-75kDa，IP為6.4，穿孔素分子中央部位170-390之間的氨基酸序列與C9328-560氨酸酸序列約有20%同源性。當(dāng)與靶細(xì)胞密切接觸相互作用后，細(xì)胞可釋放穿孔素。穿孔素的作用是在靶細(xì)胞膜上形成多聚穿孔素管狀通道，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解破壞。在Ca2+存在下，插入靶細(xì)胞膜上，并多聚化形成管狀的多聚穿孔素（polyperforin），約含12-16個(gè)穿孔素分子，分子量可達(dá)1000kDa。多聚穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成穿膜的管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)徑平均16nm。這種異常的通道使Na+、水分進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，K+及大分子物質(zhì)（如蛋白質(zhì)）從靶細(xì)胞內(nèi)流出，改變細(xì)胞滲透壓，最終導(dǎo)致細(xì)胞溶解。此過程與補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞過程類似，溶解細(xì)胞過程比較迅速。CTL本身可能釋放A型硫酸軟骨素蛋白聚糖（proteoglycans of chondroitinsulphate A type）、硫酸軟骨素A限制因子（homologous restriction factor,HRF），因此可避免穿孔素對CTL自身細(xì)胞的攻擊。
特點(diǎn)
2、CTL和NK細(xì)胞被激活后胞漿顆粒釋放出來，穿孔素單體可迅速插入靶細(xì)胞的胞漿膜，多個(gè)單體聚合形成打孔聚合物，在靶細(xì)胞膜上形成不同孔徑的跨膜通道，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞膜去極化，使細(xì)胞外水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，一些電解質(zhì)和大分子物質(zhì)流出細(xì)胞外，最終引起靶細(xì)胞滲透性死亡。
3、對靶細(xì)胞進(jìn)行攻擊后的CTL和NK細(xì)胞與裂解細(xì)胞分離，又可攻擊其他靶細(xì)胞。
5、穿孔素還可使一些顆粒分子如顆粒溶解素（granulysin）進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，對胞內(nèi)感染發(fā)揮免疫作用。
主要作用
乙肝病毒無直接致細(xì)胞病變作用，肝細(xì)胞的損傷是乙肝病毒與機(jī)體的免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。在急性乙肝病毒感染期間，機(jī)體通常形成強(qiáng)烈的多克隆、多特異性的T細(xì)胞應(yīng)答，反應(yīng)可以針對乙肝病毒蛋白的多個(gè)表位，因此，病毒通常被清除，感染呈自限性的過程。在慢性乙肝病毒感染期間，特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞的功能均低下，因此病毒難以被清除。CTLs的細(xì)胞毒效應(yīng)是清除肝細(xì)胞內(nèi)乙肝病毒的主要機(jī)制。通常，CTLs依賴兩條獨(dú)立的途徑發(fā)揮其細(xì)胞毒作用，即穿孔素途徑和凋亡途徑。
在鼠肝炎模型中穿孔素的研究
在乙肝病毒轉(zhuǎn)基因鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)Fas配體（FasL）和穿孔素可以誘導(dǎo)肝臟的損害，但是體內(nèi)的CTLs必須要同時(shí)激活這兩條信號途徑才能引起對靶細(xì)胞的殺傷。給HBV轉(zhuǎn)基因小鼠過繼MHC-Ⅰ類抗原限制的HBsAg特異性CTLs，可以誘發(fā)典型的急性肝炎。
其免疫病理過程為：首先，HBsAg特異性CTLs進(jìn)入肝內(nèi)黏附于HBsAg陽性細(xì)胞，通過FasL/Fas和穿孔素途徑導(dǎo)致大部分肝細(xì)胞的凋亡和壞死；其次，中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集并殺傷肝細(xì)胞；再次，在TNF-α和IFN-γ等細(xì)胞因子的參與下，大量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤和Kupffer細(xì)胞活化，使HBsAg陽性肝細(xì)胞大量死亡。比較研究顯示，急性土撥鼠肝炎的PBMCs更具細(xì)胞毒性，這種毒性的增加完全是由穿孔素介導(dǎo)的。
在乙肝患者中穿孔素的研究
較早的研究發(fā)現(xiàn)，在慢性乙肝患者肝組織中，肝內(nèi)T淋巴細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞表達(dá)穿孔素和顆粒酶B，而正常人肝組織中缺乏這兩種蛋白的表達(dá)。Tagashira等在15例慢性乙肝患者肝組織活檢標(biāo)本中均檢測到穿孔素mRNA，而在脂肪肝、Gilbert綜合征和Dubin-Johnson綜合征等患者的肝組織中則不能檢測到。
半定量分析顯示，慢性乙肝患者肝組織穿孔素mRNA的強(qiáng)度與組織活動性指數(shù)及血清ALT水平呈正相關(guān)關(guān)系。
急性丙型肝炎通常沒有臨床癥狀，但容易變成慢性肝炎。慢性丙型肝炎的組織學(xué)特征是單個(gè)核細(xì)胞的浸潤和肝細(xì)胞的壞死和纖維化，但HCV感染的發(fā)病機(jī)制仍不十分明了。一方面，HCV可能對肝細(xì)胞有細(xì)胞病變效應(yīng)，肝細(xì)胞的脂肪變可能是HCV直接導(dǎo)致的，特別是HCV基因3型；另一方面，HCV又被認(rèn)為是非致細(xì)胞病變病毒，HCV感染的患者CTLs在病毒的清除和肝細(xì)胞的損傷中發(fā)揮了重要的作用。
其他研究
穿孔素蛋白扮演清道夫角色
2010年10月31日，據(jù)美國物理學(xué)家組織網(wǎng)報(bào)道，澳大利亞和英國的一個(gè)聯(lián)合研究小組發(fā)現(xiàn)，一種被稱為穿孔素的蛋白質(zhì)可在細(xì)胞膜上打孔，從而殺死體內(nèi)的無賴細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)的這種“刺殺”機(jī)制有助于研發(fā)提高免疫力或是根據(jù)需要抑制免疫力的新方法。
該研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、澳大利亞莫納什大學(xué)的詹姆斯?威什托克稱，穿孔素是人體中的死亡武器和清道夫。它們能強(qiáng)行闖進(jìn)被病毒劫持了的細(xì)胞或癌細(xì)胞中，從而使有毒的酶進(jìn)來，從內(nèi)部破壞細(xì)胞。沒有它們，我們的免疫系統(tǒng)就無法殺死受感染細(xì)胞和癌變細(xì)胞。
實(shí)驗(yàn)過程
澳大利亞莫納什大學(xué)、墨爾本彼得?麥卡勒姆癌癥中心和英國倫敦大學(xué)伯克貝克學(xué)院的研究人員進(jìn)行了為期10年的合作，共同分析穿孔素的蛋白質(zhì)職能，也就是它的結(jié)構(gòu)和功能。
他們利用在澳大利亞的同步加速器，揭示了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。然后通過伯克貝克學(xué)院強(qiáng)大的電子顯微鏡，根據(jù)單個(gè)穿孔素分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了穿孔素蛋白在樣本膜上形成孔洞的系列模型，揭示了這種蛋白質(zhì)是如何裝配組合并在細(xì)胞膜上打出孔洞的。
新研究也證實(shí)穿孔素蛋白分子跟一些細(xì)菌分泌的毒素非常相似，比如炭疽病菌、李斯特菌和鏈球菌。但是，當(dāng)正常細(xì)胞被誤認(rèn)為是應(yīng)該清除的細(xì)胞時(shí)，穿孔素也會犯錯(cuò)誤，這種情況就會導(dǎo)致自體免疫疾病，比如組織對骨髓移植的排斥。
應(yīng)用機(jī)制
目前（2010年）他們已經(jīng)掌握了穿孔素蛋白發(fā)揮作用的機(jī)制，這將為治療癌癥、瘧疾和糖尿病帶來福音。此外，研究人員也正在尋求一種方法，加強(qiáng)穿孔素在癌癥防御方面的能力，用于治療急性病。同時(shí)，他們也在研究一種抑制劑，抑制穿孔素以克服機(jī)體組織的排異反應(yīng)。
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