生產(chǎn)方法

以紅霉素為原料，和鹽酸羥胺在三乙胺和甲醇中反應(yīng)，生成肟，然后和甲氧基乙氧基甲基氯在丙酮中反應(yīng)，即得羅紅霉素。

用途

本品是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要用于革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、衣原體和支原體等。

藥典標(biāo)準(zhǔn)

鑒別

（1）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

（2）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（《藥品紅外光譜集》786圖）一致。如不一致時(shí)，可取本品適量，加丙酮適量，溶解，在室溫?fù)]發(fā)至干，測(cè)定。

檢查

1、堿度

取本品0.1g，加水150mL，振搖制成每1mL中約含0.7mg的混懸液，依法測(cè)定（2010年版藥典二部附錄ⅥH），pH值應(yīng)為8.0～10.0。

2、有關(guān)物質(zhì)

取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中約含2.0mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液；照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液20μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%；精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除二甲基甲酰胺峰（用流動(dòng)相制成0.001%的二甲基甲酰胺溶液同法測(cè)定，按保留時(shí)間定位）外，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（1.0%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的4倍（4.0%），供試品溶液色譜圖中任何小于對(duì)照溶液主峰面積0.1倍的峰可忽略不計(jì)。

3、殘留溶劑

甲醇與丙酮

取本品約0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加二甲基亞砜5mL使溶解，密封，作為供試品溶液：精密稱取甲醇和丙酮適量，用二甲基亞砜定量稀釋制成每1mL中約含甲醇0.12mg、丙酮0.20mg的混合溶液，精密量取5mL置頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP第二法）測(cè)定，以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；起始溫度40℃，維持5分鐘，以每分鐘30℃的速率升至200℃，維持3分鐘；檢測(cè)器溫度為250℃；進(jìn)樣口溫度為230℃；頂空瓶平衡溫度為105℃，平衡時(shí)間為30分鐘。取對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，各成分峰間的分離度應(yīng)符合要求。取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，均應(yīng)符合規(guī)定。

二甲基甲酰胺

精密稱取本品適量，加二甲基亞砜溶解并定量稀釋制成每1mL中約含50mg的溶液，作為供試品溶液；精密稱取二甲基甲酰胺適量，用二甲基亞砜定量稀釋制成每1mL中約含二甲基甲酰胺45μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP第三法）測(cè)定，以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或極性相似）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱：起始溫度為120℃，維持4分鐘，以每分鐘30℃的速率升至200℃，維持5分鐘；檢測(cè)器溫度為250℃；進(jìn)樣口溫度為230℃；精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各1.0μL，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，應(yīng)符合規(guī)定。

4、水分

取本品，照水分測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄ⅧM第一法A）測(cè)定，含水分不得過(guò)3.0%。

5、熾灼殘?jiān)?/p>

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧN），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。

6、重金屬

取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十。

含量測(cè)定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測(cè)定。

1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.067mol/L磷酸二氫銨溶液（用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至6.5）－乙腈（65：35）為流動(dòng)相：檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm。取羅紅霉素對(duì)照品和紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中各約含1mg的混合溶液，取20μL注入液相色譜儀，羅紅霉素峰的保留時(shí)間約為14分鐘，其與紅霉素峰的分離度應(yīng)不小于15.0，羅紅霉素峰與相對(duì)保留時(shí)間約為0.95處雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于1.0，與相對(duì)保留時(shí)間約為1.2處雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于2.0。

2測(cè)定法

取本品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含1.0mg的溶液，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取羅紅霉素對(duì)照品，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

類別

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

貯藏

密封，在干燥處保存。

制劑

（1）羅紅霉素干混懸劑（2）羅紅霉素片（3）羅紅霉素分散片（4）羅紅霉素膠囊（5）羅紅霉素顆粒

羅紅霉素

藥物說(shuō)明

分類

抗生素>大環(huán)內(nèi)酯類

劑型

1.片劑：50mg，75mg，150mg；

2.膠囊：50mg，75mg，150mg；

3.顆粒：25mg，50mg，75mg。

藥理作用

羅紅霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為半合成的14元大環(huán)內(nèi)酯類藥。其作用機(jī)制與紅霉素相同，主要是與細(xì)菌50S核糖體亞基結(jié)合，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA移位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而起抗菌作用。其特點(diǎn)是能較快進(jìn)入巨噬細(xì)胞、肺細(xì)胞、肺泡、多形核白細(xì)胞內(nèi)。羅紅霉素抗菌譜與紅霉素相仿，其體外抗菌作用與紅霉素相似，體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強(qiáng)1～4倍。羅紅霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用比紅霉素略差，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌的作用比紅霉素強(qiáng)。對(duì)肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲脲原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強(qiáng)。羅紅霉素對(duì)金黃色葡萄球菌（MRSA除外）、鏈球菌（包括A、B、C型鏈球菌和肺炎鏈球菌，但G型和腸球菌除外）、棒狀桿菌、李斯特菌、卡他摩拉菌（卡他球菌）、軍團(tuán)菌等具有較強(qiáng)抗菌活性；對(duì)口腔擬桿菌、產(chǎn)黑擬桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌以及腦炎弓形體、衣原體、支原體、溶脲脲原體、梅毒螺旋體等也具有一定作用；對(duì)螺旋桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、百日咳桿菌等作用較弱。羅紅霉素能抑制大部分革蘭陽(yáng)性菌，對(duì)呼吸道及皮膚感染常見(jiàn)致病菌，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、化膿性鏈球菌、流感桿菌、肺炎支原體及軍團(tuán)菌等的抗菌活性與紅霉素相似。對(duì)沙眼衣原衣原體和解脲支原體引起的泌尿生殖系統(tǒng)感染有效，對(duì)梅毒螺旋體有效。

藥代動(dòng)力學(xué)

羅紅霉素耐酸而不受胃酸破壞，從胃腸道吸收好，血藥濃度高（羅紅霉素峰值血藥濃度為所有大環(huán)內(nèi)酯類藥中最高者）?？诜蝿┝?50mg，2h后血藥濃度達(dá)峰值，平均為6.6～7.9μg/mL。藥物吸收后在組織和體液中分布比紅霉素高。在扁桃體、鼻竇、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道組織中的藥物濃度均可達(dá)有效治療水平。但在母乳中含量很低。藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）及血藥峰值濃度與劑量成正比。羅紅霉素蛋白結(jié)合率在血藥濃度2.5mg/L時(shí)為96%，清除半衰期為8.4～15.5h，遠(yuǎn)比紅霉素長(zhǎng)。藥物主要隨糞便以原形藥物排泄，也有部分以脫糖代謝物排泄。另有約7.4%經(jīng)尿液排出。腎功能不全者，半衰期延長(zhǎng)，藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）增大。嚴(yán)重肝硬化患者，半衰期可延長(zhǎng)兩倍。羅紅霉素吸收速率不受年齡的影響，一般不良反應(yīng)少，毒性低。

適應(yīng)癥

1.適用于治療化膿性鏈球菌引起的咽炎及扁桃體炎。

2.適用于治療敏感菌所致的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作。

3.適用于治療肺炎支原體或肺炎衣原體所致的肺炎；沙眼衣原衣原體引起的尿道炎和非特異性尿道炎（宮頸炎）。

4.適用于治療敏感細(xì)菌引起的皮膚軟組織感染。泌尿生殖系統(tǒng)感染。

禁忌癥

對(duì)羅紅霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)

1.交叉過(guò)敏:患者對(duì)一種大環(huán)內(nèi)酯類藥過(guò)敏時(shí)，對(duì)其他大環(huán)內(nèi)酯類藥也可能過(guò)敏。

2.慎用:（1）肝功能不全者；（2）孕婦、哺乳期婦女。

3.長(zhǎng)期用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能；羅紅霉素與茶堿合用時(shí)，需監(jiān)測(cè)茶堿血藥濃度。

不良反應(yīng)

羅紅霉素的不良反應(yīng)輕微，且發(fā)生率較低（總發(fā)生率約為4%）。

1.較為多見(jiàn)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，但發(fā)生率明顯低于紅霉素。

2.偶見(jiàn)輕微的皮疹、蕁麻疹、瘙癢、藥物熱等過(guò)敏反應(yīng)。

3.少數(shù)患者用藥后偶可出現(xiàn)肝功能異常。

4.少數(shù)患者用藥后偶有頭痛、頭暈等癥狀。

用法用量

1.成人:（1）一般感染的治療:每次150mg，每天2次；或每次300mg，每天1次。（2）腎功能不全時(shí)劑量:腎功能輕度減退者不需調(diào)整劑量，嚴(yán)重腎功能不全者給藥時(shí)間延長(zhǎng)一倍（每次150mg，每天1次）。（3）肝功能不全時(shí)劑量:嚴(yán)重肝硬化者的半衰期延長(zhǎng)至正常水平2倍以上，如確實(shí)需要使用，則150mg每天1次給藥。（4）老年人劑量:不需調(diào)整劑量。

2.兒童：每次2.5～5mg/kg，每天2次。

藥物相互作用

1.羅紅霉素與磺胺甲基異噁甲基異噁唑聯(lián)用（1∶19），對(duì)流感嗜血桿菌的抑制作用可提高2～4倍，耐藥性的發(fā)作率可從47.2%下降至10.0%。

2.羅紅霉素與質(zhì)子泵抑制劑（如蘭索拉唑、奧美拉唑）聯(lián)用時(shí)，不會(huì)改變兩者的系統(tǒng)生物利用度，但可使羅紅霉素在胃中的局部濃度升高，這種效應(yīng)可能有助于羅紅霉素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用于根除幽門螺旋桿菌。

3.羅紅霉素與華法林同用時(shí)，羅紅霉素可能會(huì)抑制華法林的代謝，升高華法林血藥濃度，增加出血的危險(xiǎn)性。

4.羅紅霉素與苯二氮卓藥（如普阿唑侖、地西泮、咪達(dá)唑侖、三唑侖）合用，可抑制負(fù)責(zé)苯并二氮卓代謝的肝酶，通過(guò)減少清除率，延長(zhǎng)半衰期和增加分布容積導(dǎo)致苯并二氮卓藥血藥濃度升高。

5.羅紅霉素與匹莫齊特同用，可能抑制匹莫齊特的代謝，導(dǎo)致后者的血藥濃度水平增高，引起某些心血管不良反應(yīng)，如Q-T間期延長(zhǎng)、心律失常和猝死。

6.羅紅霉素與地高辛同用，可清除腸道中能滅活地高辛的菌群，導(dǎo)致體內(nèi)地高辛降解減少，使地高辛血藥濃度升高而發(fā)生毒性反應(yīng)。

7.羅紅霉素與丙吡胺同用，可能導(dǎo)致丙吡胺血藥濃度水平升高。

8.羅紅霉素與阿司咪唑同用，可能導(dǎo)致阿司咪唑血藥濃度水平升高。

9.羅紅霉素與環(huán)孢素同用，羅紅霉素可能促進(jìn)環(huán)孢素的吸收并干擾其代謝，使環(huán)孢素血藥濃度升高。

10.羅紅霉素與麥角胺衍生物合用可致急性麥角中毒（如末梢血管痙攣）。

11.羅紅霉素與避孕藥同服，對(duì)口服避孕藥的效用沒(méi)有影響。

12.羅紅霉素對(duì)卡馬西平、雷尼替丁基本無(wú)影響。

13.羅紅霉素對(duì)茶堿的藥動(dòng)學(xué)影響與紅霉素相似，但較輕，可使茶堿半衰期延長(zhǎng)8%，消除降低16%，和茶堿合用時(shí)，不需減少茶堿的劑量，但應(yīng)監(jiān)測(cè)其藥物濃度。

14.與紅霉素不同，羅紅霉素對(duì)卡馬西平的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響，可以同時(shí)使用。

專家點(diǎn)評(píng)

羅紅霉素為新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌活性與抗菌譜和紅霉素相近。是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑制劑，對(duì)金黃色葡萄球菌和鏈球菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、流感嗜血桿菌等都有較好的抗菌作用。國(guó)外報(bào)道，對(duì)1313例上、下呼吸感染患者口服羅紅霉素，每天200～600mg，連續(xù)3～14天，治療上、下呼吸道感染有效率分別為88%和58%。另一項(xiàng)國(guó)際多中心的臨床研究中，對(duì)3240例患者進(jìn)行治療，上呼吸道感染有效率為96%，下呼吸道感染中對(duì)慢性支氣管炎急性發(fā)作的有效率為94%，肺炎的有效率為95%。另一報(bào)道，對(duì)18020例上呼吸道感染患者和14385例下呼吸道感染患者口服羅紅霉素，每次150mg，每天2次，連續(xù)7～14天，結(jié)果對(duì)急性咽喉炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎的有效率分別為97%、96%和96%，對(duì)支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎的有效率分別為97%、94%和95%，其中不良反應(yīng)發(fā)生率為4%。國(guó)內(nèi)報(bào)道，對(duì)50例呼吸系統(tǒng)患者應(yīng)用羅紅霉素治療，每次150～300mg，每天2次，連續(xù)7～10天。結(jié)果咳嗽、咳痰、咽喉痛癥狀消失天數(shù)為4.74±1.71天，臨床痊愈率為70%，臨床有效率為90%，細(xì)菌學(xué)清除率為87.36%，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%。某醫(yī)院對(duì)68例非淋菌性尿道炎或?qū)m頸炎患者（男29例，女39例，年齡3～56歲），隨機(jī)分成兩組，治療組39例口服羅紅霉素，每次0.15g，每天2次，連續(xù)20天；對(duì)照組29例口服米諾環(huán)素，每次0.1g，每天2次，療程同前。結(jié)果兩組分別治愈32例和25例。^[1]