類型
遺傳和變異這一對(duì)既對(duì)立又統(tǒng)一的內(nèi)在矛盾,在外在環(huán)境的影響下相互作用,促生了生物群體遺傳多態(tài)性的存在,進(jìn)而提供了物種進(jìn)化的動(dòng)力。根據(jù)一個(gè)群體中各種變異類型的比例,可以把遺傳多態(tài)性分為兩種類型: 平衡型:一個(gè)群體中各種變異類型的比數(shù)可以長(zhǎng)期保持不變,呈現(xiàn)所謂平衡型(或穩(wěn)定)多態(tài)現(xiàn)象;
過(guò)渡型:一個(gè)群體中各種變異在一種類型取代另一種類型的過(guò)程中所呈現(xiàn)的多態(tài)現(xiàn)象,這里各種變異類型的比數(shù)逐漸發(fā)生變化,因此稱為過(guò)渡型(不穩(wěn)定)多態(tài)現(xiàn)象。
人類基因的研究較為深入,從分子生物學(xué)上看,人類遺傳多態(tài)性主要有染色體多態(tài)性、酶和蛋白質(zhì)多態(tài)性、抗原多態(tài)性、DNA多態(tài)性等五類。
染色體多態(tài)性
染色體的多態(tài)性又稱異態(tài)性(heteromorphism),是指正常人群中經(jīng)??梢?jiàn)到各種染色體形態(tài)的微小變異。這種變異主要表現(xiàn)為同源染色體大小形態(tài)或著色等方面的變異。多態(tài)性是可遺傳的,并且通常僅涉及一對(duì)同源染色體中的一個(gè)。例如表現(xiàn)的D和G組的隨體增大、重復(fù)(雙隨體)或缺如,短臂的長(zhǎng)短,1、9、16號(hào)染色體的次縊痕區(qū)加長(zhǎng)或縮短,染色體著線粒區(qū)的熒光強(qiáng)度變異等。Y染色體長(zhǎng)臂的長(zhǎng)度變異,可大于F組,也可小于G組,這種變異可能有民族差異。 染色體多態(tài)性的臨床意義尚不清楚,在產(chǎn)前診斷中,染色體多態(tài)性可分胎兒細(xì)胞和母體細(xì)胞;可探討異常染色體不分離的來(lái)源,有利于對(duì)患者家庭進(jìn)行婚育的指導(dǎo)。此外,可用于鑒定不同個(gè)體,對(duì)法醫(yī)學(xué)中的親權(quán)鑒定有一定的意義。
蛋白質(zhì)多態(tài)性
人類結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的多態(tài)性是一種普遍現(xiàn)象。例如結(jié)合珠蛋白(haptoglobin,Hp)是一種糖蛋白,其生理功能在于Hp和血紅蛋白結(jié)合后不能透過(guò)腎小球膜,因而紅細(xì)胞破壞后釋出的血紅蛋白不能被腎清除,既避免鐵的大量丟失,也可保護(hù)腎免受損害。構(gòu)成Hp分子的肽鏈有α和β鏈二種。Hp多態(tài)性主要是α鏈的遺傳變異。α鏈有α1和α2二種。α1中又有αIs和αIF二種亞型,各由84個(gè)氨基酸組成,兩者區(qū)別在于第54位氨基酸(αIF為賴氨酸,αIs為谷氨酸),因此可以推斷這一區(qū)別是通過(guò)一次點(diǎn)突變形成。α2則由143個(gè)氨基酸組成。從α鏈一級(jí)結(jié)構(gòu)分析,Hpα2是HpαIF的N端71個(gè)氨基酸和HpISC端的72個(gè)氨基酸連接而成,即發(fā)生了錯(cuò)誤配對(duì)和不等交換,形成了與HbLepore相似的融合基因。Hpα1和α2肽鏈?zhǔn)怯梢粚?duì)等位基因Hp1和Hp2所決定,基因定位于16q22.1,呈共顯性遺傳。因此有三種基本基因型:Hp1-1型為Hp=1/Hp1;Hp2-1型為Hp2/Hp1;Hp2-2型為Hp2/Hp2。除上述三型外。α還有其它變異型,由此組合成人群中Hp的多種多樣的基因型和表現(xiàn)型。 常見(jiàn)的3種Hp類型在不同人種中分布不同,Hp1和Hp2的基因頻率也各異,Hp2基因頻率以亞洲人中最高(0.75),歐洲白人次之(0.60),非洲人最低(0.30~0.40)。 人血清運(yùn)鐵蛋白(transferrin,Tf)也是一種高度多態(tài)性系統(tǒng)。Tf基因位于3q21,已發(fā)現(xiàn)有30多種遺傳類型(根據(jù)電泳遷移率快慢分型),也有明顯的種族差異。
酶的多態(tài)性
酶的遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為許多酶都在存在同工酶的現(xiàn)象。同工酶(isozyme或isoenzyme)是指分子結(jié)構(gòu)不同的酶,可催化相同化學(xué)反應(yīng),這類酶稱為同工酶。同工酶不僅可存在于不同個(gè)體。也可存在于不同的組織中,甚至在同一細(xì)胞的不同細(xì)胞器中有同工酶。 根據(jù)酶的多態(tài)性產(chǎn)生原因不同,大致可以分為三類:
(1)多座位同工酶(multiple loci determining isozyme):是指由不同基因座位決定的同工酶。例如乳酸氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)有A、B兩種亞基,分別由LDHA基因(定位于11p15-p14)和LKHB基因(定位一起12p12.2-p12.1)所決定。磷酸葡萄變位酶(phosphoglucomutase,PGM)的3個(gè)不同肽鏈分別由不同座位的基因編碼。PGM1定位于1p22.1、PGM2定位于4p14-q12、PGM3定位于6q12。以LDH同工酶為例,LDH是A、B兩種亞基不同比例組成的四聚體,依電泳速度可有5種表現(xiàn)型:LKH1(B4)、LDH2(B3A)、LDH3(B2A2)、LDH4(B1A3)及LDH5(A4)。如果A或B亞基再有不同突變,通過(guò)各種組合可以形成多種多樣的變異類型。 (2)單座位復(fù)等位基因同工酶:是指同一座位上的不同等位基因所編碼的酶蛋白。例如胎盤(pán)堿性磷酸酶(placental alkaline phosphatase,PLAP)是一種典型的復(fù)等位基因編碼的酶,PLAP為二聚體,基因定位于2q37,依電泳速度可分3種變異型即慢(S)、中(I)、快(F)型,它們受3個(gè)復(fù)等位基因PLs、PLi及PLf控制,每種基因分別編碼S、I、F三種同工酶(G6PD)和腺苷酸激酸(AK)的同工酶即屬此類。 (3)翻譯后同工酶:酶蛋白翻譯產(chǎn)物經(jīng)不同修飾反應(yīng)也可產(chǎn)生不同分子形式的同工酶,稱為翻譯后同工酶(post-translational isozyme),又稱次級(jí)同工酶(secondary isozyme)。這些修飾反應(yīng)包括基因的添加(磷酸化、乙酰化、甲基化等),酰胺鍵的水解,肽鍵的斷裂和部分肽鍵的脫落,二硫鍵的形成和糖鏈的添加等。例如免肌醛縮酶(ALD)是由4個(gè)A亞基組成的純聚體,但發(fā)育中,一部分肽鏈中羧基本末端第4位的天冬氨酸,從而A亞基形成α和β兩種類型,故A亞基可為純聚體也可為雜交體,但都有醛縮酶活性。 抗原多態(tài)性
抗原多態(tài)性在人類遺傳學(xué)應(yīng)用較多的抗原有紅細(xì)胞抗原系統(tǒng)和白細(xì)胞抗原系統(tǒng)。個(gè)體間抗原性差異是由基因突變產(chǎn)生。至今已發(fā)現(xiàn)20個(gè)紅細(xì)胞血型系統(tǒng),其中包括100多種紅細(xì)胞抗原,比較重要的有:ABO、MNSs、Rh和Xg等血型系統(tǒng)。白細(xì)胞抗原系統(tǒng)中以人類的主要組織相容性復(fù)合體(mojor histocompatibility complex,MHC)中的人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)最引人注目,是目前所知人類最大的一個(gè)抗原多態(tài)系統(tǒng)。HLA的基因座位在6q21,已確認(rèn)的HLA抗原特異性有148種,分屬于A、B、C、D、DR、DP、DQ7個(gè)連鎖基因座位。A座位具有24個(gè)抗原(即有24個(gè)復(fù)等位基因);B座位有52個(gè);C座位有8個(gè);D座位有26個(gè);DR座位有20個(gè);DQ座位有9個(gè);DP座位有6個(gè),因此,估計(jì)人群中可存在24×52×11×26×9×6=385,482,240種單倍型類型,即要在無(wú)親緣關(guān)系人群中找到一條單倍型完全相同的人的機(jī)會(huì)只有約1/3.8×108。HLA多態(tài)性現(xiàn)象主要是由于產(chǎn)物不同而有不同的表現(xiàn)型。 DNA多態(tài)性
DNA多態(tài)性在人群中不同個(gè)體之間的基因產(chǎn)物大多數(shù)是一致的,但每個(gè)個(gè)體在遺傳上還是有所不同的,這種個(gè)體之間的差異從本質(zhì)上講是DNA堿基順序存在的差異,它是通過(guò)用內(nèi)切酶切割不同個(gè)體的基因組DNA出現(xiàn)不同長(zhǎng)度的片段而被發(fā)現(xiàn)的,并通過(guò)孟德?tīng)柗绞竭z傳,稱為DNA多態(tài)性。